Marlene Dietrich porosz rendőrtiszti családban született, apja Louis Erich Otto Dietrich, anyja Wilhelmine Elisabeth Josephine Felsing volt. A családnak Marie Magdalene mellett, aki később Marlene-nek nevezte magát, még egy lánya volt, az egy évvel idősebb Elisabeth. Az apa 1908-ban bekövetkezett halála után az anya 1914-ben férjhez ment egy porosz katonatiszthez.

Marlene zenei oktatásban részesült és 1918-ban a weimari Zeneművészeti Főiskolán hegedűművésznek tanult. 1921-től Berlinben folytatta tanulmányait. Az első színpadi szerepet Max Reinhardttól kapta.

1923-ban férjhez ment Rudolf Sieberhez, következő évben megszületett Maria nevű lányuk. Marlene Dietrich életében 1930-ban bekövetkezett a hazai és nemzetközi siker Lola Fröhlich szerepével a A kék angyal című filmben, amely Heinrich Mann Ronda tanár úr regénye alapján készült. Szintén 1931-ban Oscar-díjra jelölték a Marokkó című filmbeli szerepéért.

Josef von Sternberg rendezővel együtt Amerikába utazott és a Paramount Pictures-szel kötött szerződést.

1936-ban elutasította Joseph Goebbels felkérését, hogy Németországban forgasson, annak ellenére, hogy a magas díjazás mellett szabad kezet kapott volna a forgatókönyvek és munkatársak kiválasztásában. A továbbiakban az Amerikai Egyesült Államokban játszott, olyan rendezők keze alatt mint Alfred Hitchcock, Ernst Lubitsch, Orson WellesBilly Wilder. 1939-ben felvette az amerikai állampolgárságot. és

Miután szerelmese, Jean Gabin csatlakozott a francia ellenálláshoz, Marlene Dietrich is tenni akart valamit a hitleri rezsim elleni harcban. Ezért énekesnőként az amerikai katonáknak tartott előadásokat, a lehető legközelebb a frontvonalhoz. A háború végén az első amerikai csapatokkal Németországba érkezett, és sikerült viszontlátnia édesanyját és nővérét.

A politikai kiállása a hitleri náci ideológia ellen nemzetközi téren sok elismerést szerzett: 1947-ben megkapta a civilek által elérhető legmagasabb amerikai kitüntetést (Medal of Freedom), 1950-ben pedig a Francia Becsületrend lovagja lett.

1953 után kizárólag énekesnőként lépett színpadra. Zenei kísérője 1955-től kb. 10 évig Burt Bacharach volt. 1961-ben forgatta utolsó nagy filmjét, az Ítélet Nürnbergben címűt.

Élete későbbi szakaszában az alkohol egyre nagyobb problémát jelentett. Egy 1975-ös ausztráliai fellépés után combnyaktörést szenvedett. A legutolsó filmszerepét, 1979-ben, tolószékben játszotta. A forgatás után teljesen visszavonult és párizsi lakásában visszavonultan élt. Évekkel később beleegyezett, hogy szerepeljen Maximilian SchellMarlene című dokumentumfilmjében (1984), de kizárólag a hangjával.